발기 기능 향상을 위한 억제제의 장기간 효과에 기여할 수 있는 분자 메커니즘

모든 설명에 따르면,발기 반응을 향상시키기 위한 실데나필,바데나필 또는 타다라필의 작용 효능은 잘 비교되는 것으로 보인다. 최대 혈장 농도에 도달하는 데 필요한 시간(티 맥스)과 행동 개시 시간은 타다라필이 실데나필 또는 바르 데나필보다 약간 느릴 때 약간 다릅니다. 그러나,마약을 실질적으로 차이가의 속도에서 통관에서 플라즈마;t½ 플라즈마의 통관∼4h sildenafil 또는 vardenafil 에 비해 18h 에 대한 tadalafil. 남성의 실데나필 또는 바르 데나필의 효과는 최고 혈장 농도의 시간에 가까운 0.5–1 시간에 최적입니다. 이러한 약물의 혈장 농도는 12 시간 후에 혈장 약물 수준이 낮을 수 있도록 4-5 시간 동안 4-5 시간 동안 4-5 시간 동안 4-5 시간 동안 4-5 시간 동안 4-5 시간 동안 약화됩니다. 그러나 연구에 따르면 남성은 투약 후 12 시간 동안 여전히 발기를 촉진했습니다.20,30,31 마찬가지로,약물의 혈장 농도가 최대 25%가 될 때 36 시간에 발기 기능이 개선 된 것으로보고 된 타다라필을 복용 한 환자.17 이 약물의 머리말을 붙인 효과는 에드를 가진 환자를 위한 성 활동의 개시에 융통성을 추가하고 투약의 빈도를 감소시킬 수 있었습니다. 이 패턴이 다른 조직(예:폐 혈관 구조)에 적용되면 원하는 치료 목표를 달성하기 위해 덜 빈번한 투여 요법이 사용될 수 있음을 의미 할 수 있습니다. 이것은 치료를 위한 약물 그리고 경비 절약에 환자의 더 낮은 노출 귀착될 수 있었습니다.

약물 작용의 시간 과정은 일반적으로 약물의 혈장 수준과 밀접한 상관 관계가있는 것으로 생각된다. 이 모델에 따르면,혈장으로부터의 약물의 제거,조직으로부터의 약물의 출구 및 그 조직에서의 약물 작용의 중단은 본질적으로 일치 할 것이다. 그러나,강력한 억제제의 장기간 작용은 이 모델에 잘 맞지 않는다. 몇 가지 생화학 적 메커니즘이 억제제의 명백한 연장 효과를 설명 할 수 있습니다. (1)억제제가 혈장에서 그것의 정리와 병행하여 조직에서 맑게 되는 경우에,그것의 생물학적 효과의 고집은 노출의 시간 도중 억제제 신호 통로의 지속적인 활성화와 조화하여 억제제에 조직의 이전 노출 때문에 아마 이어야 합니다(즉,세포질’기억’의 세포질’기억’경험). 또한,약물이 세포로부터 제거 된 경우,그 활성이 회복 될 것이고,그 세포 간질환 수준이 기저부 수준에 근접 할 것으로 예측 될 것이다(그림 2 에이). (2)또는,약물이 혈장으로부터의 클리어런스와 병행하여 클리어되지 않는 경우,즉,약물이 해면체 내에 유지(또는 격리)되고,이들 세포 내에 존재하는 다른 해면체 가수분해성 뇌피질환의 분해가 크게 차단된다(그림 2 비),이들 세포 내에 존재하는 다른 해면체 가수분해성 뇌피질환의 낮은 수준이 어느 정도 낮아질 수 있다. 이것은 억제제에 대한 친 화성을 향상시키기 위해(1)알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭 리간드 각각의 특정 격리,즉 억제제가 촉매 부위에 단단히 결합되고,억제제가 알로 스테 릭 알로 스테 릭 알로 스테 릭-결합 부위에 단단히 결합 된 결과. 발기 반응에 대한 억제제의 장기간 효과에 대한 이러한 가능한 설명은 본원에서 고려 될 것이다. 이 가설은 고려사항이 다른 기계장치를 제외하지 않더라도 설치한 분자 기계장치와 연관되기 위하여 알려지는에 근거를 둡니다.

지속적인 결과의 활성화를 cGMP 신호 통로

가능성의 메모리 효과는 다음의 노출을 조직하 PDE5 억제제 중 하나와 함께 또는없이 수반하는 상승이 cGMP 것이 첫 번째 것으로 간주합니다. 일반적으로,세포 이벤트의 캐스케이드 모션 설정 및 뉴클레오티드를 가수 분해 하 여이 효과 카운터. 연구 된 조직에서,증거는 사이 클릭 뉴클레오티드 수준을 줄이기 위해 세포의 용량의 주요 부분에 대 한 피이드의 작업 계정을 제안 합니다.32,33 억제제의 존재는 억제제의 작용을 차단하고 억제제의 축적 및 억제제의 신호 전달을 향상시킨다. 이 경우,약물 복용을 중단하는 것이 좋습니다. 돼지 관상동맥 평활근에서,삼중 고도는 최대 이완을 일으킨다.따라서,다른 영향으로 인해 발기가 가라앉은 후에도 이 조직에서 유의한 세포자극자극 수치가 지속될 수 있다. 만약 그렇다면,박근혜는 몇 시간 동안 어느 정도 활성화된 상태로 유지될 가능성이 있다.

상술한 피질피질환의 증가된 작용의 긴 지속시간은 억제제가 없을 경우 피질피질환의 활성과 피질피질환의 활성이 거의 기초수준으로 빠르게 복귀할 것으로 예측되기 때문에 대부분의 생리학적 상황에서 경험하지 못한 효과를 이끌어낼 수 있다. 인산화 반응에 의해 매개되는 인산화 반응의 효과는 일반적으로 인산 단백질 포스파타제의 작용에 의해 빠르게 상쇄되는 것으로 생각된다. 일부는 급속히 탈인산화되어 원래의 기능 상태로 되돌아갈 수 있고,다른 일부는 세포 내 위치나 다른 단백질과 복합되어 빠른 탈인화로부터 보호될 수 있으며,이로 인해 증가된 세포자극물의 원래 효과를 유지할 수 있다. 실제로,약간은 이 통로의 어느 쪽이든의 활동의 진실한 결과 그리고 시간 과정에 관하여 알려진다. 는 경우에의 활성화 PKG 및/또는 효과의 PKG 중재 phosphorylations 지 않은 완벽하게 반대하고 적시에 패션(그림 2a)이후 상승 cGMP 에 의해 자극을 생산할 수 있습 강한 발기 대응의 부재에도 PDE5 억제제입니다. 세포 단백질 기능에 대한 인산화 사건의 장기간 효과는(1)아마도 인 단백질 포스파타제에 의한 느린 탈 인산화로 인한 세포 내의 표적 단백질의 장기간 인산화,(2)다른 수준의 활성을 갖는 형태들 사이의 전환과 같은 구조적 변화,(3)유전자 발현의 변경으로 인한 단백질 수준의 변화,및/또는 안정성 및/또는 단백질 회전율,(4)세포 구획들 사이의 단백질의 전좌 및(5)세포 구획들 사이의 단백질 전좌 및/또는 단백질 회전율,(6)세포 구획들 사이의 쩐쨀챌쩌쩌쩔채. 인산화는 효소에서 명백한 구조적 변화를 일으키고 그 알로 스테 릭 부위 및 그 촉매 부위에서의 억제제/억제제에 대한 친 화성을 증가시킨다.11,35,36,37 사이 클릭 유전체 활성화 된 플라보노이드는자가 인산화를 거치며,이는 세포 분열증이없는 경우에도 효소의 활성을 약간 상승시키고 세포 분열증의 후속 증가에 대한 민감도를 증가시킨다(그림 3).38,42 알로 스테 릭 결합 알로 스테 릭 사이트는 긍정적 인 협력 적이기 때문에,43 이것은 후속 작은 증가에 의해 완전한 활성화를 위해’프라임’하는 경향이 있습니다. 인산화 된 일부 단백질은 이후에 산화,유비퀴틴 화 또는 다른 키나아제에 의한 인산화와 같은 다른 전이 후 변형에 의해 공유 적으로 변형 될 수 있으며,그 결과는 연장되거나 그렇지 않으면 영향을 미칠 수 있습니다.

단백질 수준의 변화는 수많은 프로세스에 의해 발생할 수 있습니다. 유전자 발현,44,45 단백질 하류의 수준을 변경할 수 있는 조절 하는 전사 인자를 표적으로 한다. 다른 경우에,인산화는 유비퀴틴화 경로를 통해 고장을 위해 단백질을 표적으로 할 수 있습니다.46,47 일부 세포에서 세포질에서 특정 세포 하 위치로 효소의 전좌와 그 구획 내에서 표적 단백질의 인산화를 유도합니다.도 44,45,48,49,50 의 활성화는 또한 세포 내에서 특정 단백질,예를 들어 로아,51 의 재분배를 유도하거나 막 내로 단백질의 삽입함으로써 기능을 변화시키는 것으로 나타났다.52,53 예를 들어,원 섬유 단백질의 중합 변화 또는 막 내 단백질의 삽입과 같이,피질 세포 활성에 의해 영향을받는 일부 세포 과정은 역전 속도가 느릴 수 있습니다. 이들은 만성적으로 약을 복용하는 경우 몇 시간 또는 며칠 동안 지속될 수 있는 약리학적 요법을 적용할 때 중요한 고려 사항입니다. 단기적인 변화의 결과 더 지속적인 활성화와 영장 주의 조사에서에서 크게 다를 수 있습니다.또한,발기반응이 개선된 후에도 발기반응이 촉진될 수 있는 가능성도 그럴듯하다(그림 2 및 4). 실데나필,바르 데나필 및 타다라필은 대사되지 않습니다.; 조직에서 이러한 약물의 효과를 반전시키기 위해 약물은 세포막을 통해 원형질막으로 확산되고 원형질막을 통과하며 사이토 크롬의 작용에 의해 변형 및 클리어런스를 위해 간으로 운반되어야합니다. 이와 같은 약물은 비교적 짧은 혈장 반감기를 가지고 있고,세포내 수용체에 높은 친화력과 결합하지만,표적 세포에서는 분해되지 않으며,광범위하게 연구되지 않은 다소 독특한 부류에 있다. 세포 클리어런스에 영향을 미치는 예기치 않은 세포 약동학 적 특성이 이러한 약물에 적용될 수 있습니다.

세포 내 발암 억제제의 진입 및 축적은 발암 억제제의 수준에 의해 영향을받을 것으로 예상된다. 따라서,풍부한 세포는 선택적으로 획득 하 고 거의 또는 전혀 없는 세포에 비해 억제제를 유지 하는 것으로 예측 됩니다. 혈액 스트림으로 약물의 흡수에 따라,억제제는 전신 순환에 의해 심혈 관계 표면으로 이송된다. 처음에,세포질에 있는 약의 결핍은 세포의 외부와 내부 사이 화합물을 위한 큰 화학 기온변화도를 창조합니다;이것은 세포로 약 입장을 촉진할 것입니다(숫자 4 에이). 억제제가 세포 내로 유입되는 즉시,세포질으로부터 거의 즉각적으로 격리될 것이며,세포질 내의 자유 억제제는 매우 낮게 유지되어 구배를 유지할 것으로 예측된다. 세포 내로의 억제제 유입 후,세포 내 유리 억제제의 양이 적기 때문에 세포 억제제의 유출이 느려져야하기 때문에 억제제의 축적 속도를 증가시킬 것이다(그림 4 에이). 또한,억제제 분자의 상당 부분이 세포를 떠나기 전에 효소로 다시 결합 될 가능성이 있습니다. 이러한 요인은 세포 수준에 상응하는 세포 내 억제제 축적을 촉진 할 것입니다. 이 모델에 따르면,세포 내 억제제의 축적은 포화 될 수 있고 세포 내 농도에 의해 결정될 것이다. 그러나 세포 내의 총 억제제는 그 세포 내의 총 억제제의 수준에 의해 유의하게 영향을 받을 것이다. 일부 환자에서보고 된 상용화 된 억제제의 장기간 작용은 또한 동일한 과정,즉(1)높은 수준의 억제제 및(2)이들 억제제에 대한 높은 친 화성의 결합 된 효과로부터 발생할 것으로 예측된다. 12 및/또는 각 약물에 장기간 노출될 때 발생할 수 있는 바와 같이,만성피질환자의 상승에 반응하여 더욱 증가할 수 있다.54 아래에 설명 된 바와 같이,이 증가 된 친 화성은 알로 스테 릭 결합,효소의 증가 된 인산화 및 상승 된 효소의 촉매 부위의 장기간의 섭동에 의해 야기된다.따라서,성적 각성의 존재 또는 부재 하에서,혈장 억제제 농도가 높을 것이며,상기 촉매 부위가 억제제로 포화될 것으로 예측되고,상기 억제제에 대한 촉매 부위가 기저 상태에서보다 유의하게 더 높을 것으로 예측된다(그림 4 비). 이 높은 친 화성 결합은 억제제와 억제제의 지속적인 연관성 및 억제제의 보존을 촉진 할 것이다.

에서 간단히 말하자면,56,57VSMC 간주 될 수 있습을 닮은 투석 부대를 모두 포함하는 약속 안함과 PDE5 인 억제제입니다. 혈장 억제제가 감소함에 따라 세포의 세포질 내 자유 억제제가 병렬로 감소 할 것으로 예상됩니다. 왜냐하면 세포로부터의 억제제의 탈출이 막을 통해 플라즈마로 그 분자의 확산 속도에 독점적으로 의존하지 않기 때문이다. 오히려 분자는 억제제 출구를 크게 방해 할 수 있습니다. 즉,억제제는 일정 속도로 효소로부터 지속적으로 해리되고 일정 속도로 반발됩니다(그림 5). 이 경우 효소 억제제(효소 억제제)는 효소 억제제(효소 억제제)에 대한 친 화성을 나타냅니다. 고친화성 억제제의 경우,이 평형 상태에서는 억제제의 대부분이 효소로부터 해리된 후 빠르게 리바인드되도록 협회가 선호된다. 고농도의 억제제 결합 속도는 억제제 및 억제제 둘 다의 농도에 의해 영향을 받기 때문에 억제제의 리 바인딩을 촉진 할 것이다.

억제제 중 일부가 세포를 탈출하고 순환에 의해 세포 부근에서 제거됨에 따라,’개방 된’촉매 부위가 존재하여 억제제의 재 바인딩이 동일한 억제제와 함께 발생할뿐만 아니라 다른 억제제 분자도 억제제를 차단하고 결합 할 수있게 될 것입니다(그림 5).따라서 세포로부터의 탈출을 더욱 방해합니다. 따라서 억제제 분자는 세포를 떠나는 것보다 자유 부위로 다시 결합 할 확률이 훨씬 높습니다. 이러한 약물의 해리 및 재결합 시나리오는 세포질로부터의 약물의 클리어런스가 달성되기 전에 잠재적으로 여러 번 발생할 수 있다. 이 농도 및 보존,또는’트래핑’,따라서 행동의 지속 시간을 연장.

이러한 과정들이 억제제 유출의 속도를 늦추는 효과는 억제제에 대한 억제제 5 의 친 화성과 함께 세포 내의 억제제 5 의 농도를 고려함으로써 정량화될 수 있다. 이 경우,억제제 결합 부위의 농도는 억제제 복합체의 평형 해리 상수입니다.(미공개 데이터)및 바데나필에 대한 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 인산화되지 않은 이 인자는>1500 바르 데나필과 같은 억제제에 대한 촉매 부위의 친 화성이 알로 스테 릭 부위에 대한 결합,인산화,억제제 또는 다른 공정에 대한 단백질의 장기간 노출과 같은 세포 사건에 의해 증가하는 경우.

실데나필,바르데나필 및 타다라필에 대해 본질적으로 높은 친화성을 갖는 반면,단백질의 변형은 이들 억제제의 일부 또는 전부에 대한 친화성을 더욱 향상시켜 매우 높은 친 화성 결합을 생성하는 것으로 나타났다(그림 6); 본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,본 발명은,9, 11, 12, 13, 35, 55 58,59 이들 부위에서의 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질 세포질60