PDE5阻害剤の勃起機能改善効果の長期化に寄与する分子機構
すべての記述により、勃起反応を増強するためのシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの作用の有効性はよく比較されているようです。 最高血しょう集中(Cmax)に達するのに必要な時間(Tmax)および行為の手始めの時はsildenafilかvardenafilよりわずかに遅いtadalafilとわずかに変わります。 但し、薬剤は血しょうからの整理の率で大幅に異なります;血しょう整理のt βはtadalafilのための18hと比較されるsildenafilまたはvardenafilのための≥4hです。 男性におけるシルデナフィルまたはバルデナフィルの効果は、ピーク血漿濃度(Cmax)の時間を近似する≤0.5–1hで最適である。 これらの薬物の血漿濃度は、T βが≧4〜5時間で減少するので、血漿薬物レベルは1 2時間後に低くなる(Cmaxの≧1 3%)。 但し、調査は人がまだ投薬の後の建設12hを促進したことを示します。同様に、タダラフィルを服用した患者は、薬物の血漿濃度がCmaxの25%以上である場合、36時間で勃起機能の改善が報告されている。17これらの薬物の延長された有効性はEDの患者のための性行為の開始に柔軟性を加え、投薬の頻度を減らすことができます。 このパターンが他の組織(例えば、肺血管系)に適用される場合、より少ない頻度の投薬レジメンが所望の治療目標をもたらすために使用され得ることを これにより、患者の投薬への曝露が低くなり、治療のコストが削減される可能性があります。
薬物作用の時間経過は、一般に薬物の血漿レベルと密接に相関すると考えられている。 このモデルによれば、血漿からの薬物のクリアランス、組織からの薬物の排出、およびその組織内での薬物作用の停止は本質的に一致するであろう。 しかし、強力なPDE5阻害剤の長期作用は、このモデルにはよく適合しない。 いくつかの生化学的メカニズムは、PDE5阻害剤の明らかに延長された効果を説明するかもしれません。 (1)阻害剤が血漿からのクリアランスと並行して組織からクリアされる場合、その生物学的効果の持続性は、おそらく暴露時のcGMPシグナル伝達経路の持続的な活性化と組み合わせて阻害剤への組織の事前暴露によるものでなければならない(すなわち、cGMPシグナル伝達経験の細胞的”記憶”)。 さらに、薬物が細胞から除去された場合、PDE5活性は回復し、cGMPレベルは基底レベルに近いと予測される(図2a)。 (2)あるいは、血漿からのクリアランスと並行して薬物がクリアされない場合、すなわち、薬物が海綿体のVSMCに保持(または隔離)され、PDE5によるcGMPの破壊が大 これは、阻害剤に対する親和性を高めるために、(1)pde5上のアロステリックcGMP結合部位への持続的なcGMP結合、(2)PKGへの持続的なCGMP結合およびcGMPシグナ この後者のシナリオでは、PDE5阻害剤とcGMPの細胞濃度は、これらのリガンドのそれぞれの特定の隔離、すなわち、阻害剤はPDE5触媒部位にしっかりと結合し、CGMPはPKGおよびPDE5におけるアロステリックcGMP結合部位にしっかりと結合した結果、ある程度上昇するであろう。 勃起応答に対するPDE5阻害剤の長期の効果についてのこれらの可能な説明が本明細書で考慮されるであろう。 これらの仮説は、PDE5およびPKGに関連することが知られている確立された分子機構に基づいているが、考慮事項は他の機構を排除するものではない。

ホスホジエステラーゼ-5(PDE5)阻害剤の存在下で血管平滑筋細胞(VSMC)における環状グアノシン一リン酸(cGMP)シグナル伝達経路の活性化の効果の持続に貢献 PDE5阻害剤および性的刺激の投与後、CGMPのPDE5分解がブロックされるため、VSMCにおける高いcGMPレベルが達成され、数時間持続することができる。 (a)阻害剤が血漿からのクリアランスと並行して細胞から除去される場合、PDE5活性は回復し、cGMPは低下し、プロテインキナーゼ(PK G)活性化は低下する(白 しかし、cGMPシグナル伝達経路が非常に活性であったときに発生したタンパク質のPKGリン酸化の長期的な効果は持続する可能性がある。 (b)阻害剤が血漿から大部分除去されてからずっと細胞内に保持されている場合、PDE5活性はブロックされ続け(白い矢印で示される)、PDE5が陰茎組織中の主なcGMP加水分解PDEであるので、より早い性的刺激から生じる高レベルのcGMPは保存されるであろう。 PKGの継続的な活性化は、PDE5(Pによって示される)のリン酸化および両方の酵素をcGMP効果により敏感にするPによって示されるPKG自己リン酸化を含む、こ
cGMPシグナル伝達経路の活性化の持続的な結果
CGMPの同時上昇の有無にかかわらず、PDE5阻害剤への組織の曝露後の”記憶”効果の可能性が最初に考慮される。 通常、cGMPの上昇およびPKGの活性化は、細胞事象のカスケードを運動させ、PDE5の作用はヌクレオチドを加水分解することによってこの効果に対抗する。 研究されている組織では、Pdeの作用が環状ヌクレオチドレベルを低下させる細胞の能力の大部分を占めることを示唆する証拠がある。PDE5阻害剤の存在は、PDE5の作用を遮断し、cGMP蓄積およびcGMPシグナル伝達を増強する。 PDE5阻害剤の存在下で達成されるcGMPのレベルが、生理学的条件下で生じるレベルと類似しているか、またはcGMPがはるかに高いレベルに蓄積するかは知 ブタの冠状動脈平滑筋では、cGMPの三倍の上昇は、最大の弛緩を生成します。34PDE5は海綿体における主要なcGMP加水分解PDEであり、PDE5阻害剤が存在する限り、他の影響により勃起が沈静化した後でさえ、有意なcGMPレベルがこの組織内に持続する可能性が高い。 もしそうであれば、PKGは、数時間、ある程度活性化されたままである可能性が高い。
上記のPKGの作用の増加の長い期間は、阻害剤の非存在下でのPDE5作用が迅速にcgmpおよびPKGの活性をほぼ基底レベルに戻すと予測されるため、ほとん …


















